Cristiano Ronaldo esordisce con la nazionale maggiore il 20 agosto 2003, a 18 anni, entrando nel secondo tempo della gara amichevole vinta 1-0 contro il Kazakistan. 

L’anno seguente partecipa al campionato d’Europa 2004, disputato in casa. Il primo gol in nazionale arriva il 12 giugno, nella fase a gironi dell’Europeo, contro la Grecia, partita persa per 1-2. Nella rassegna continentale, i lusitani raggiungono la finale proprio contro la Grecia già affrontata nella fase a gironi, perdendo nuovamente, per 0-1; Ronaldo chiude la competizione con due reti e due assist in sei partite. Sempre nel 2004 prende parte con la nazionale olimpica ai Giochi olimpici di Atene, in cui gioca 3 partite e segna 1 gol.

È tra i maggiori fautori della qualificazione portoghese al campionato del mondo 2006 in Germania, segnando 7 gol nelle sfide qualificatorie. Contro l’Iran, il 17 giugno, arriva la sua prima rete nella rassegna mondiale, che sancisce il 2-0 finale. Chiude il Mondiale con 6 presenze e una rete, il Portogallo esce in semifinale e perde la finale per il terzo posto contro la Germania (3-1).

Il 6 febbraio 2007, nell’amichevole di Londra contro il Brasile, gioca la sua prima partita da capitano, a 22 anni.

Firma 8 reti nelle qualificazioni al campionato d’Europa 2008 Euro 2008, portando la nazionale portoghese alla fase finale del torneo, in cui il Portogallo viene eliminato ai quarti di finale dalla Germania (3-2) e Ronaldo segna un solo gol contro la Rep. Ceca, incontro vinto 1-3. Nel 2010 prende parte al campionato del mondo 2010 in Sudafrica, segnando una rete in quattro apparizioni; il Portogallo è estromesso dalla Spagna agli ottavi (1-0). Mette a referto 7 marcature nelle qualificazioni a Euro 2012, torneo nel quale trascina i lusitani fino alla semifinale, persa contro la Spagna ai tiri di rigore.

Nel 2014 consegue due importanti traguardi statistici: il 3 marzo, nell’amichevole contro il Camerun vinta 5-1, realizza una doppietta che gli permette di scavalcare Pauleta e diventare il miglior marcatore di sempre del Portogallo con 49 gol; il 14 novembre diventa il miglior marcatore nella storia dei campionati europei, incluse le qualificazioni, con 23 centri.

Tali traguardi sono intervallati da un’anonima partecipazione al campionato del mondo 2014, in cui il Portogallo non va oltre la fase a gironi: Ronaldo contribuisce alla qualificazione della propria nazionale rendendosi decisivo negli spareggi validi per l’accesso alla fase finale in Brasile, segnando tutti i quattro gol – tra andata, vinta 1-0, e ritorno, vinto 3-2 – coi quali i portoghesi battono la Svezia.

Nel 2016 vince il campionato d’Europa svoltosi in Francia. Dopo un inizio poco brillante, contrassegnato da poca lucidità e anche da un rigore sbagliato, segna una doppietta nella partita contro l’Ungheria (3-3), valida per la terza giornata della fase a gironi, permettendo ai lusitani di qualificarsi agli ottavi di finale come una delle migliori terze classificate. Contribuisce al raggiungimento della finale propiziando il gol decisivo di Ricardo Quaresma agli ottavi contro la Croazia (vinti 0-1 dopo i supplementari), segnando il primo tiro di rigore della serie contro la Polonia ai quarti (dopo che la partita si era conclusa 1-1) e aprendo le marcature nella semifinale contro il Galles (2-0). Durante la finale contro la Francia, in seguito a una dura entrata di Dimitri Payet, è costretto a lasciare il campo al 25′. Nonostante la sua uscita dal campo, il Portogallo riesce a vincere per 1-0, grazie al gol decisivo di Éder durante i tempi supplementari, laureandosi campione d’Europa per la prima volta nella sua storia.

Convocato per la Confederations Cup 2017 svoltasi in Russia, decide con un gol la seconda sfida, contro la Russia (1-0), e apre le marcature nella terza sfida del girone, contro la Nuova Zelanda, grazie ad un gol su calcio di rigore (4-0 il risultato finale). Scende in campo anche nella semifinale persa ai tiri di rigore contro il Cile, ma salta la finale per il terzo posto vinta dai suoi compagni contro il Messico, beneficiando di un permesso concessogli per raggiungere i figli neonati.

Convocato per il campionato del mondo 2018 in Russia – durante le cui qualificazioni ha messo a segno 15 reti, una in meno del capocannoniere Robert Lewandowski –, realizza una tripletta nella partita d’esordio con la Spagna (3-3), diventando il quarto giocatore a segnare in quattro edizioni diverse della Coppa del Mondo (dopo Pelé, Uwe Seeler e Miroslav Klose) e il più anziano a segnare tre gol in una partita della manifestazione; inoltre, raggiungendo quota 85 gol con la sua nazionale, dopo la rete segnata al Marocco nella seconda partita della competizione, supera Ferenc Puskás come miglior marcatore di una nazionale europea. Il Portogallo si qualifica per gli ottavi di finale, dove viene eliminato dall’Uruguay con il risultato di 2-1. Dopo il Mondiale, in accordo con il commissario tecnico lusitano Fernando Santos, decide di prendersi una pausa dalla nazionale.